在上一季的结尾，Leonard和Penny宣布订婚，他们和Sheldon商量让他搬出公寓，女友Amy建议Sheldon与她同居，这把Sheldon吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。Sheldon一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，Sheldon会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？　　在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。Penny放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与Bernadette将会成为同事。Howard最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板Stuart住在一起。而单身汉Raj何时才能找到女朋友？